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【吉泰瑞】马来酸阿法替尼片药理毒理

作者:admin    发布时间:2020-10-26 11:42     浏览:69人

【吉泰瑞药理毒理】 药理作用 阿法替尼与EGFR(ErbB1), HER2(ErbB2)和HER4(ErbB4)的激酶区域共价结合,不可逆地抑制酪氨酸激酶自磷酸化,导致ErbB信号下调。 在患者达到浓度下阿法替尼抑
吉泰瑞药理毒理】
药理作用 
阿法替尼与EGFR(ErbB1), HER2(ErbB2)和HER4(ErbB4)的激酶区域共价结合,不可逆地抑制酪氨酸激酶自磷酸化,导致ErbB信号下调。
在患者达到浓度下阿法替尼抑制自体磷酸化,对部分细胞系的体外增殖表现出抑制作用,这些细胞系表达野生型EGFR、或表达选择性EGFR外显子19缺失突变或外显子21 L858R突变(包括某些表达继发T790M突变的细胞系)。此外阿法替尼还抑制 HER2过表达细胞系的体外增殖。荷瘤裸鼠给予阿法替尼,肿瘤生长受到抑制,这些肿瘤模型有的过量表达野生型EGFR或HER2,有的具有EGFR L858R/T790M双突变。
毒理研究
重复给药毒性试验:在经口重复给药毒性试验(大鼠给药达26周,小型猪给药达 52周)中,主要毒性靶器##官为皮肤(大鼠真皮变化、上皮萎缩以及毛囊炎)、胃肠道(大鼠和小型猪腹泻、胃糜烂、上皮萎缩)和肾脏(大鼠肾乳头坏死)。上述变化可发生在临床治疗相关暴露量之下、范围内或之上。在两个动物种属中均可见多器##官发生药理作用介导的上皮萎缩。
遗传毒性:阿法替尼在Ames试验中有1个细菌实验株中出现了反应范围上限的阳性反应;阿法替尼在非细胞毒性浓度下的体外染色体畸变试验、体内骨髓微核试验、体内彗星试验以及MutaTM小鼠经口给药4周的致突变试验中结果均为阴性。
生殖毒性:在一项生育力试验中,雌雄大鼠每日经口给予阿法替尼4、6或8mg/kg。雄性大鼠在6mg/kg(约为推荐人用剂量每日40mg时的AUC水平)或更高剂量下,精子数减少或无精子的发生率升高,但总体生育力未见影响;一般毒理试验可见睾丸细胞凋亡以及精囊和前列腺萎缩发生率增高,支持上述精子计数降低的结果。8mg/kg(约为推荐人用剂量每日40mg时AUC的0.63倍)剂量组雌性动物的黄体数轻度升高,并伴有因早期吸收而着床后丢失的轻度升高。在一项重复给药4周毒性试验中,各给药组雌性大鼠卵巢重量降低,2周恢复期结束尚未完全恢复。
兔胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠兔给予阿法替尼5mg/kg(约为推荐人用剂量每日40mg时AUC的0.2倍)或更高剂量,可见着床后丢失增加,出现母体毒性的动物中可见妊娠晚期流产。给药剂量为10mg/kg(约为推荐人用剂量每日40mg时AUC的0.7 倍)时,可见胎仔体重减轻,胎仔短小、内脏和皮肤变异的发生率增加。大鼠胚胎•胎仔发育毒性试验中,16mg/kg剂量(约为推荐人用剂量每日40mg时AUC的2倍)可见骨骼变异(包括骨化不完全或骨化延迟)和胎仔体重减轻。
大鼠放射性研究结果显示,阿法替尼可进入乳汁,药后1h和6h时,乳汁中的平均浓度大约是相应血浆浓度的80倍和150倍。
致癌性:尚未进行致癌性试验。
光毒性:体外光毒性检测提示阿法替尼具有光毒性。

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