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维加特大药房/推荐新药/维加特/

维加特药代动力学

作者:admin    发布时间:2020-07-20 09:32     浏览:126人

【 维加特 药代动力学】 尼达尼布的药代动力学(PK)特征在健康志愿者、IPF患者和癌症患者中相似。尼达尼布的PK呈线性。尼达尼布暴露量随着剂量的增加而增加(剂量范围50-450mg,每
维加特药代动力学】
尼达尼布【维加特的药代动力学(PK)特征在健康志愿者、IPF患者和癌症患者中相似。尼达尼布【维加特的PK呈线性。尼达尼布暴露量随着剂量的增加而增加(剂量范围50-450mg,每日1次;150-300mg,每日2次),证明了剂量比例关系。多次给药后,IPF患者的药时曲线下面积(AUC)蓄积量为1.76倍。在给药1周内达到稳态血药浓度。尼达尼布谷浓度保持稳定超过1年。尼达尼布的PK个体间变异程度为中度至高度(标准PK参数的变异系数在30%-70%的范围内),而个体内变异程度为低度至中度(变异系数低于40%)。
吸收
尼达尼布【维加特在进食状态下以软胶囊口服给药后大约2-4小时达到血浆浓度(范围0.5-8小时)。在健康志愿者中100mg剂量的生物利用度为4.69%(90%CI:3.615-6.078)。转运子效应和显著的首过代谢使吸收和生物利用度下降。
剂量与尼达尼布暴露量增加成比例(剂量范围50-450mg每日一次和剂量范围150-300mg每日两次)。至少在给药后1周内达到稳态血浆浓度。
与空腹状态服药相比,在饭后服药时尼达尼布暴露量增加了约20%(CI:95.3-152.5%),并且吸收延迟(空腹中位tmax为2.00小时;餐后:3.98小时)。
分布
尼达尼布【维加特符合最小双相处置动力学。静脉输注后,在终末相观察到了较大的分布容积(Vss:1050L,45.0%gCV)。
在人体血浆中,尼达尼布的体外蛋白结合率较高,结合部分为97.8%。血清白蛋白被认为是主要结合蛋白。尼达尼布优先分布于血浆中,血液与血浆分布之比为0.869。
代谢
尼达尼布的主要代谢反应为通过酯酶的水解分裂,产生了游离碱基团BIBF1202。BIBF1202随后通过UGT酶(即UGT1A1、UGT1A7、UGT1A8和UGT1A10)葡糖醛酸化为BIBF1202葡糖苷酸。
尼达尼布仅在很小程度上经CYP途径进行生物转化,CYP3A4为主要的参与酶。在人体ADME(吸收、分布、代谢、消除)研究中无法测得血浆中的主要CYP依赖性代谢产物。在体外研究中,CYP依赖性代谢大约占5%,与之相比,酯裂解大约占25%。由于尼达尼布、BIBF1202和BIBF1202葡糖苷酸在临床前研究中不抑制或诱导CYP酶。因此,尼达尼布与CYP底物、CYP抑制剂或CYP诱导剂之间不存在药物相互作用。
消除
静脉输注后的总血浆清除率较高(CL:1390mL/min,28.8%gCV)。口服给药后48小时内药物原形经尿液排泄大约为剂量的0.05%(31.5%gCV),静脉注射给药后大约为剂量的1.4%(24.2%gCV);肾脏清除率为20mL/min(32.6%gCV)。口服给予[14C]尼达尼布后药物相关的放射活性的主要消除途径为通过粪便/胆汁排泄(剂量的93.4%,2.61%gCV)。肾脏排泄对总清除率的贡献较低(剂量的0.649%,26.3%gCV)。给药4天内的总回收率被认为是完全的(超过90%)。尼达尼布的终末半衰期为10至15小时(gCV%大约为50%)。
转运
尼达尼布是P-gp的底物之一。尼达尼布与该转运体之间的潜在相互作用参见[药物相互作用]。尼达尼布在体外显示并非OATP-1B1、OATP-1B3、OATP-2B1、OCT-2或MRP-2的底物或抑制剂。尼达尼布也非BCRP的底物。在体外仅观察到了对OCT-1、BCRP和P-gp具有较弱的抑制作用,其临床相关性较低。类似结果也适用于尼达尼布作为OCT-1底物时的研究。
暴露-应答关系
暴露应答分析表明在2期和3期研究中观察到的暴露范围和FVC的年下降率之间存在Emax样关系,EC50约为3-5ng/mL(相对标准误:54-67%)。
在性方面,尼达尼布血浆暴露量和ALT和/或AST升高之间的关系看似较弱。即使无法排除血浆暴露量为风险确定因素,实际给药剂量可能会的预测发生任何强度的腹泻的风险(参见[注意事项])。
特殊人群中的群体药代动力学分析
尼达尼布在健康志愿者、IPF患者和癌症患者中的药代动力学特性相似。基于在IPF和非小细胞肺癌(NSCLC)患者(N=1191)中实施的群体药代动力学(PopPK)分析和描述性研究的结果,性别(校正了体重)、轻中度肾损伤(通过肌酐清除率预估)、肝转移、ECOG体能状态评分、饮酒或P-gp基因型不影响尼达尼布暴露量。群体药代动力学分析表明,对尼达尼布暴露产生的中度影响取决于年龄、体重和人种(见以下描述)。根据临床试验中观察到的较高的个体间暴露量的差异,认为这些影响没有临床意义(参见[注意事项])。
年龄
尼达尼布【维加特的暴露量随年龄呈线性增加。相对于中位年龄62岁的患者,AUCτ,ss在45岁的患者(第5百分位数)中下降了16%,在76岁的患者(第95百分位数)中增加了13%。该分析涵盖的年龄范围为29至85岁;大约5%的人群年龄超过75岁。基于PopPK模型,与65岁以下患者相比,年龄≥75岁的患者尼达尼布暴露量增加约为20-25%。尚未在儿童人群中进行研究。
体重
体重与尼达尼布的暴露量呈负相关。相对于中位体重为71.5kg的患者,AUCτ,ss在体重50kg的患者(第5百分位数)中增加了25%,在体重100kg的患者(第95百分位数)中下降了19%。
人种
与高加索人相比,尼达尼布群体平均暴露量(校正了体重)在中国、中国台湾和印度患者中升高了33-50%,在日本人中升高了16%,在韩国人中下降了16-22%。
来自黑人个体的数据极为有限,但与高加索人处于相同的范围内。
肾损伤
根据933例IPF患者数据的群体药代动力学分析,轻度(肌酐清除率:60-90mL/min;n=399)或中度(肌酐清除率:30-60mL/min;n=116)肾功能损害不影响尼达尼布的暴露量。重度肾功能损害(肌酐清除率低于30mL/min)的数据有限。
肝损伤
在一项关于维加特的1期单剂量临床药代动力学研究中,对8例轻度肝功能损害受试者(ChildPughA级)和8例中度肝功能损害受试者(ChildPughB级)与17例肝功能正常的受试者进行了比较。轻度肝损害受试者的尼达尼布平均暴露量,按照峰浓度(Cmax),比肝功能正常受试者高2.4倍(90%CI:1.6-3.6);而按照AUC0-inf,比肝功能正常受试者高2.2倍(90%CI:1.4-3.5)。对于中度肝损害受试者,按照峰浓度(Cmax),平均尼达尼布暴露量比肝功能正常受试者高6.9倍(90%CI:4.4-11.0);而按照AUC0-inf,比肝功能正常受试者高7.6倍(90%CI:5.1-11.3)。没有对重度肝功能损害受试者(ChildPughC级)进行研究。
与吡非尼酮联合治疗
在日本IPF患者中实施的一项平行组设计研究中,对尼达尼布与吡非尼酮联合治疗进行了研究。24例患者接受了尼达尼布150mg,每日两次,共28天的治疗。在13例患者中,在标准剂量的吡非尼酮长期治疗的基础上加入了尼达尼布治疗。11例患者接受了尼达尼布单药治疗。与单独给予尼达尼布相比,在吡非尼酮的基础上给予尼达尼布时,尼达尼布暴露量按AUC计下降至68.3%,按Cmax计下降至59.2%。尼达尼布对吡非尼酮的PK没有影响。由于联合暴露的时间较短以及患者例数过少,无法得出有关与吡非尼酮联合用药的获益-风险结论。

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